At sikre lægemiddelsikkerhed er et centralt krav i innovativ lægemiddeludvikling, og immunotoksicitet er blevet et stadig vigtigere fokus for både regulatorer og udviklere. Immunotoksicitet refererer til utilsigtede lægemiddeleffekter på immunsystemet, som kan føre til immunsuppression, unormal immunaktivering, overfølsomhed, cytokinfrigivelse eller udviklingsmæssige immuneffekter. Ikke-klinisk immunotoksicitetsvurdering bør følge en risiko-baseret, sag-til-sagsstrategi ved hjælp af en Weight of Evidence (WoE) tilgang. Dette betyder at integrere lægemiddel-relaterede egenskaber, virkningsmekanisme, målekspression i immunvæv, eksisterende data fra lignende produkter, in vitro eller ex vivo fund, rutinemæssige toksikologiske resultater, ADME og eksponeringsoplysninger, klinisk kontekst, patientpopulation, doseringsregime og eventuelle tidlige kliniske immun-relaterede signaler. Pivotale sikkerhedsundersøgelser til støtte for lovpligtige indsendelser bør udføres under GLP-betingelser for at sikre datapålidelighed og sporbarhed.
Et nøgleområde for vurdering af immunotoksicitet er immunsuppression, som opstår, når et lægemiddel nedsætter immunfunktionen eller forstyrrer immunovervågningen. Dette kan skyldes direkte virkninger på immunceller, hæmning af kritiske signalveje såsom TCR, BCR eller cytokinsignalering eller indirekte effekter på immunregulatoriske mekanismer. Rutinemæssige toksikologiske undersøgelser kan give tidlige advarselssignaler, herunder ændringer i thymus, milt, lymfeknuder, knoglemarv, immunorganhistopatologi, lymfocyttal, leukocytforskelle og serumglobulinniveauer. Når disse fund tyder på potentiel immunsuppression, kan der være behov for yderligere funktionelle assays, såsom T-celle-afhængig antistofrespons (TDAR), naturlige dræbercelleaktivitetsassays, makrofagfagocytoseassays og lymfocytundergruppeanalyse ved flowcytometri. Alvorlig eller bred immunsuppression kan også forringe tumorimmunovervågningen, så carcinogenicitetsrisikoen bør vurderes ved hjælp af en WoE-baseret tilgang.
En anden stor bekymring er immunforstærkning eller immunaktivering, hvor et lægemiddel unormalt øger værtens immunrespons. Dette kan ske gennem direkte immunstimulering, hæmning af negativ immunregulering eller mekanismer, der efterligner endogene immunstimulerende signaler. Overdreven immunaktivering kan forstyrre immuntolerancen og potentielt udløse eller forværre autoimmun sygdom. For biologiske lægemidler, celleterapier og andre produkter, der forventes at aktivere immunresponser, er cytokinfrigivelsessyndrom en kritisk risiko. In vitro cytokinfrigivelsesassays ved hjælp af humane perifere mononukleære blodceller eller fuldblod bruges ofte til at evaluere cytokiner såsom IL-6, TNF- og IFN- på tværs af relevante lægemiddelkoncentrationer. For høj-risikoprodukter kan det første-inden for-startdosisvalg af mennesker stole på MABEL eller farmakologisk aktive dosistilgange, understøttet af robuste farmakologiske data såsom EC50, ECmax og receptorbelægning. Overfølsomhed og pseudo-allergiske reaktioner bør også overvejes baseret på lægemiddelstruktur, virkningsmekanisme og dyreobservationer.
Udviklingsimmunotoksicitet bør evalueres, når et lægemiddel har potentielle immunotoksiske virkninger og kan anvendes til gravide eller ammende kvinder, børn eller situationer, hvor afkom eksponering forventes. Disse vurderinger kan inkorporeres i forbedrede præ-- og postnatale udviklingsundersøgelser eller udføres som dedikerede udviklingsmæssige immunotoksicitetsundersøgelser. Nøgleendepunkter kan omfatte udvikling af immunorganer, immuncellepopulationer og immunresponser på standardantigener hos afkom. Mere generelt bør valget af immunotoksicitetsmetoder og dyremodeller være drevet af WoE-analyse, lægemiddelkarakteristika og de specifikke immunspørgsmål, der behandles. Standard toksikologiske undersøgelser danner grundlaget, mens supplerende assays såsom TDAR, NK-celleaktivitet, flowcytometri og cytokinfrigivelsestest muliggør en dybere evaluering af specifikke immunrisici.
Dyremodeludvælgelse er især vigtig for immunotoksicitetsvurdering. Den udvalgte art skal have relevant målekspression, farmakologisk respons og metaboliske egenskaber, der kan sammenlignes med mennesker. Gnavere bruges almindeligvis til standardtoksikologiske undersøgelser og assays såsom TDAR, men de er muligvis ikke altid egnede til komplekse biologiske lægemidler, antistoflægemidler, fusionsproteiner, genterapier eller celleterapier på grund af artsspecifik-målbiologi og forskelle i immunrespons. I disse tilfælde kan ikke-menneskelige primater eller andre store dyremodeller give mere forudsigelig information, især for komplekse immunmodulerende virkninger, risiko for cytokinfrigivelse og immunogenicitet. Samlet set bør ikke-klinisk immunotoksicitetsvurdering udføres i faser, fra tidlig in vitro-screening og foreløbig toksikologi under opdagelse, til rutinemæssige og supplerende undersøgelser før indsendelse af IND og til mere omfattende evalueringer såsom udviklingsimmunotoksicitet eller carcinogenicitetsundersøgelser under senere udvikling, når det er begrundet i nye risici.
