Ikke-invasiv billeddannelse tilføjer en longitudinel dimension til leverundersøgelser af ikke-menneskelige primater (NHP), men de forskellige MRI-teknikker måler forskellige biologiske egenskaber. MRI-afledt protondensitetsfedtfraktion (MRI-PDFF) estimerer fraktionen af mobile protoner, der kan tilskrives fedt i forhold til det kombinerede fedt- og vandsignal. Det kvantificerer hepatisk steatose; den måler ikke kollagen elfibrosedirekte.Leverbiopsigiver væv til histopatologisk vurdering, herunder fibrose-stadieinddeling, men det prøver kun en lille del af organet.
For et fibrosespørgsmål er det billeddiagnostiske mål af interesse en fibrose-orienteret, såsom MRE-afledt leverstivhed eller MRI-afledt ekstracellulært volumen (ECV), læst sammen med biopsi. PDFF supplerer disse endepunkter, når steatose er en del af modellen eller behandlingshypotesen.
Match billeddannelsesmetoden til slutpunktet
MRI-PDFF er et kvantitativt mål for leverfedt. Det er nyttigt i diæt-induceret og andresteatotiske levermodellernår undersøgelsen spørger, om leverfedt ændrer sig over tid eller som reaktion på en intervention. En ændring i PDFF betyder en ændring i den målte fedtfraktion. I sig selv er det ikke bevis for, at fibrose er gået tilbage eller udviklet sig.
MRE estimerer vævsstivhed fra udbredelsen af mekanisk inducerede forskydningsbølger. Leverstivhed er forbundet med fibrose, men målingen er indirekte og andre faktorer, herunder betændelse, overbelastning, kolestase, optagelsesforhold og teknisk kvalitet, påvirker også den. MR-afledt ECV er en anden parameter, generelt beregnet ud fra præ- og postkontrast T1-målinger med hæmatokritkorrektion. De to metoder er ikke indbyrdes udskiftelige.
Biopsi muliggør direkte undersøgelse af prøvet væv. Afhængigt af protokollen rapporterer patologien om fibrosestadiet, steatose, betændelse, hepatocytballondannelse, galdekanalforandringer og andre funktioner. Histologi prøver en lille del af organet, ikke hele leveren, og prøveudtagningssted, prøvetilstrækkelighed, farvning, scoringsmetode og læservariabilitet påvirker alle resultatet. I NHP-undersøgelser skal gentagen prøvetagning også begrundes i forhold til dyrevelfærd, proceduremæssig byrde og informationens videnskabelige værdi.
Metoderne er forskellige i, hvad de måler, og hvordan resultaterne skal fortolkes:
- MRI-PDFFmåler leverfedtfraktion. Det kvantificerer steatosis og dens ændring over tid; det kvantificerer ikke fibrose direkte.
- MREestimerer forskydningsbølge-afledt vævsstivhed. Det kan understøtte ikke-invasiv fibrosevurdering, hvor valideret, men stivhed er indirekte, og ikke-fibrotiske faktorer påvirker den også.
- MRI-ECVestimerer kontrastforstærket ekstracellulær volumenfraktion. Dens anvendelse til fibrosevurdering er protokolspecifik og kræver validering, og den kan ikke udskiftes med MRE.
- Biopsi med histologikarakteriserer træk i udtaget levervæv, herunder fibrosestadiet og vævsskade. Prøveudtagning er begrænset, og scoring og repeterbarhed kræver kontrol.
Hvad viser NHP-undersøgelser, og hvad gør de ikke
Udgivet NHP-arbejde giver eksempler på MRI-baserede levermålinger parret med histologi, selvom metoderne og modellerne skal navngives præcist. I en prospektiv undersøgelse af 48cynomolgus aberlever ECV blev målt i dyr med ikke-alkoholisk steatohepatitis og sammenlignet med histologisk fibrose-stadieinddeling. Denne undersøgelse evaluerede MRI-afledt ECV; det er ikke validering af MRE eller MRI-PDFF for fibrose.[1]
En senere rapport undersøgte 104 cynomolgusaber med biopsi-bekræftet tidlig fibrose (F1) og 10 raske kontroller. Den vurderede MRI-ECV sammen med PDFF. Denne rapport koblede ECV til tidlig fibrosevurdering og PDFF til fedtkvantificering; PDFF korrelerede med den histologiske steatose-komponent af NAFLD Activity Score (NAS). Resultaterne understøtter brugen af de to MR-mål for forskellige endepunkter i denne kohorte. De etablerer ikke PDFF som et fibrosemål, og de definerer ikke overførbare cut-offs for andre arter, sygdomsmodeller, scannere eller laboratorier.[2]
Menneskelige undersøgelser hjælper med at forklare den tilsigtede skelnen mellem modaliteterne, men de er ikke en erstatning for NHP-validering. En longitudinel analyse hos patienter medNASHevaluerede for eksempel MRE-stivhed mod fibroserespons og MRI-PDFF mod steatoserespons ved at bruge biopsifund som sammenligning. Forfatterne beskrev resultaterne som foreløbige og efterlyste yderligere evaluering.[3] Menneskelige præstationsestimater er ikke etablerede NHP-driftskarakteristika.
Biopsi forbliver informativ, men er ikke en helleverreference
En biopsi skelner vævstræk, som billeddannelse ikke løser, og den giver et fibrosestadium baseret på et forudbestemt scoringssystem. Det hjælper også med at fastslå, om en model hovedsageligt er karakteriseret ved steatose, steatohepatitis, kolestatisk skade eller en anden patologi. En kernebiopsi repræsenterer imidlertid en lille vævsprøve. En fokal prøve afspejler muligvis ikke fordelingen af læsioner over leveren, og tilsyneladende ændring mellem tidspunkter kan delvist afspejle prøvetagning eller læservariation.
Bedømmelsesterminologi har også betydning. I den almindeligt anvendte NAFLD aktivitetsscoreramme er NAS den uvægtede sum af steatose, lobulær inflammation og hepatocellulær ballondannelse. Fibrose vurderes separat i det bredere histologiske scoringssystem og er ikke en del af NAS-totalen.[4] Hvis fibrose er det primære endepunkt, skal protokollen angive fibrose-stadiemetoden og rapportere den separat fra NAS.
Undersøgelsesdesignovervejelser for seriel NHP-vurdering
Modellens ætiologi bør vejledebilledbehandlingspakke. En diæt-induceret steatotisk eller steatohepatitis-model retfærdiggør måling af PDFF sammen med et fibrose-relateret endepunkt. En galdegangstenose- eller ligationsmodel repræsenterer kolestatisk skade og bør ikke antages at reproducere metabolisk steatohepatitis. I begge indstillinger vil et mål, der fungerer i én model, ikke nødvendigvis fungere på samme måde i en anden.
Når billeddannelse og biopsi anvendes sammen, bør protokollen definere det primære endepunkt, før undersøgelsen begynder. Relevante detaljer omfatter arten og modellen, billedsekvens og scanner, indsamlingstidspunkt, faste- og anæstesiforhold, hvor det er relevant, områder af interesse, billedkvalitetskriterier, biopsiplacering og timing, histologiske pletter, fibrose-scoringsmetode, læserblænding og analyseplanen. Hvis gentagne målinger er tilsigtet, betyder repeterbarhed inden for dyr og det forventede biologiske område af forandring også betydning.
Parret billeddannelse og histologi karakteriserer, hvordan et billeddannende mål forholder sig til vævsfund i en bestemt model. Dette forhold skal evalueres med forudspecificerede metoder og en passende række af sygdommens sværhedsgrad. Korrelation alene fastslår ikke, at to endepunkter er udskiftelige, eller at en billeddannelsesændring forudsiger en behandlingsrelateret ændring i fibrose.
Valg af endepunkter efter forskningsspørgsmål
Hvis det primære spørgsmål vedrører leverfedt, er MRI-PDFF et passende kvantitativt billeddannende endepunkt, med histologi eller andre undersøgelsesspecifikke målinger, der giver en komplementær kontekst. Hvis det primære spørgsmål vedrører fibrose, gælder en fibrose-orienteret foranstaltning som MRE eller MRI-ECV kun, når protokollen og modellen understøtter det; histologisk fibrose-stadieinddeling kan inkluderes som en vævskomparator. Hvis undersøgelsen vedrører både steatose og fibrose, skal du forudspecificere separate endepunkter i stedet for at kombinere dem i en enkelt fortolkning.
I NHP-leverforskning afhænger valget mellem billeddannelse og biopsi af spørgsmålet, ikke af hvilken metode der generelt er bedre. Billeddannelse understøtter gentagne, ikke-invasive målinger på tværs af leveren; biopsi karakteriserer prøvet væv. Værdien af begge metoder afhænger af det biologiske endepunkt, sygdomsmodel, valideringsbevis og undersøgelsesdesign. MRI-PDFF er et mål for leverfedt; fibrosekonklusioner kræver fibrosespecifikke beviser.
Referencer
- Lyu L, Liu XL, Rui MP, et al.Værdier af ekstracellulære volumenfraktioner i leveren opnået med magnetisk resonansbilleddannelse kan kvantitativt iscenesætte leverfibrose: en valideringsundersøgelse i aber med ikke-alkoholisk steatohepatitis.European Radiology. 2020. doi:10.1007/s00330-020-06902-w. PMID: 32377814.
- Rui MP, Zhu XY, Lü L, Liu XL, Fan D, Zhu ZH, et al.磁共振细胞外容积分数联合PDFF成像在NAFLD食蟹猴模型中对早期肝脏纤维化的纤维化的[Diagnostisk værdi af MRI-ECV kombineret med MRI-PDFF billeddannelse for tidlig leverfibrose i en NAFLD cynomolgus abemodel]. Chinese Journal of CT and MRI. 2024;(5):120–122. Journaloptegnelse. (Kinesisksproget artikel.)
- Jayakumar S, Middleton MS, Lawitz EJ, et al.Longitudinelle korrelationer mellem MRE, MRI-PDFF og leverhistologi hos patienter med ikke-alkoholisk steatohepatitis: Analyse af data fra et fase II forsøg med selonsertib.Journal of Hepatology. 2019. doi:10.1016/j.jhep.2018.09.024. PMID: 30291868.
- Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al.Design og validering af et histologisk scoringssystem for ikke-alkoholisk fedtleversygdom.Hepatologi. 2005;41(6):1313-1321. doi:10.1002/hep.20701. PMID: 15915461.
