Ac-225 Human dosisprojektion fra NHP Imaging

For et konventionelt program med små molekyler eller antistof overvejes startdosis i en first-in-human (FIH) undersøgelse normalt i forhold til massedosis, systemisk eksponering, farmakologi og toksikologi. Radiofarmaceutisk udvikling tilføjer en anden variabel: den administrerede aktivitet bestemmer, hvor meget stråling der afgives til tumoren og til sundt væv.

For enactinium-225 (Ac-225) terapi, er det relevante spørgsmål derfor ikke kun, hvor meget stof der når cirkulationen. Efterforskere skal også estimere, hvor det radioaktivt mærkede materiale ophobes, hvor længe det forbliver i hvert organ, og hvilken absorberet strålingsdosis kan resultere. Tumor-til-organ dosisforhold er en vigtig del af denne vurdering, men de betragtes sammen med farmakologi, toksicitet, fremstilling og anden ikke-klinisk evidens.

Prækliniskmolekylær billeddannelsekan levere en del af dette bevis. En målretningsvektor kan mærkes med et passende billeddannende radionuklid og efterfølges af seriel PET- eller SPECT-billeddannelse i ikke-humane primater (NHP'er). De resulterende organ-niveau tids-aktivitet data kan bruges til at estimere opholdstider og støttedosimetriberegninger. Disse data kan derefter skaleres til en human referencemodel for at informere om et indledende Ac-225 aktivitetsestimat.

Denne artikel er den tredje i en serie baseret påPrisys Biotech molekylær billeddannelse webinar. Den tidligere artikel beskrevbiodistribution af hele kroppen i NHP'erved hjælp af seriel billeddannelse og %ID/g målinger. Disse distributionsdata kan give input til en dosimetri-arbejdsgang, forudsat at sporstoffet, mærkningskemien, billedkvantificeringen og den terapeutiske konstruktion er tilstrækkeligt sammenlignelige til den tilsigtede analyse.

Hvorfor radiofarmaceutisk dosering kræver mere end plasma PK

I et konventionelt udviklingsprogram er eksponeringsbaserede sikkerhedsmargener ofte afledt af plasma PK-parametre såsom area under the curve (AUC), maksimal koncentration og clearance sammen med toksikologiske fund. Radiofarmaceutiske præparater kræver en yderligere vurdering af vævsassocieret aktivitet og stråledosis.

Ac-225 er et alfa-emitterende radionuklid med en fysisk halveringstid på cirka 10 dage. Alfa-partikler har et kort vævsområde, generelt i størrelsesordenen flere cellediametre, og afsætter deres energi tæt på henfaldsstedet. Som følge heraf afhænger den biologiske effekt stærkt af radionuklidets placering og opholdstid. De organer, der begrænser aktiviteten, kan omfatte nyrer, lever, knoglemarv eller spytkirtler, afhængigt af målretningsvektoren, chelatoren, formuleringen, administrationsvejen og den biologiske disposition.

Før en patient behandles, har udviklingsteamet brug for et skøn over aktivitetsfordelingen over tid i de organer, der er relevante for effektivitet og sikkerhed. Rent praktisk kræver dette tids-aktivitetskurver for målvæv og risikoorganer. Terminalvævsundersøgelser kan give direkte målinger, men hvert dyr bidrager generelt med data fra et planlagt tidspunkt. Et fuldtidsforløb kræver derfor flere terminalgrupper, og målingerne er påvirket af inter-dyr variabilitet.

Billeddannelse af store dyr tilføjer en langsgående in vivo-komponent. Det fjerner ikke behovet for direkte vævsmålinger, men det kan vise, hvordan organassocieret aktivitet ændrer sig over tid hos samme emne.

Hvordan billeddannelsesbaseret dosimetri udføres

Den generelle tilgang er at bruge et billeddannende radionuklid på den samme, eller en tæt matchet, målretningsvektor, som vil bære det terapeutiske radionuklid. Den mærkede testartikel administreres, ofte i sporstofmasse i et mikrodosisdesign, og dyrene gennemgår seriel PET- eller SPECT-billeddannelse.

Valget af billeddannelsesmodalitet og radionuklid afhænger af vektorens biologiske kinetik. En kortlivet isotop kan være egnet til et lille molekyle med hurtig fordeling og clearance. En længerelevende isotop kan være nødvendig for et antistof eller en anden vektor med langsommere vævsoptagelse og -retention.

Seriebilleder behandles for at estimere aktivitet i foruddefinerede organer eller områder af interesse. De resulterende aktivitetsdata på organniveau plottes over tid og integreres for at estimere opholdstid. Opholdstiden kombineres derefter med de fysiske henfaldskarakteristika og emissionsdata for det tilsigtede terapeutiske radionuklid, såsom Ac-225, i en absorberet dosismodel.

NHP-estimaterne kan efterfølgende skaleres til en human referencemodel. Dette trin tager højde for forskelle i kropsmasse, organmasse og, afhængigt af modellen, andre anatomiske parametre. Outputtet er en estimeret absorberet dosis pr. enhed administreret aktivitet for de organer, der indgår i modellen. Den kan bruges til at sammenligne målvævseksponering med eksponering i organer, der kan begrænse behandlingsaktiviteten.

Beregningen er ikke uafhængig af de biologiske forudsætninger. Det afhænger af kvaliteten af ​​billeddataene, organsegmentering, kalibrering, den valgte kinetiske model, forholdet mellem det billeddannende sporstof og den terapeutiske konstruktion og behandlingen af ​​usikkerhed under interspecies skalering.

Casestudie: seriel NHP SPECT og Ac-225 dosisprojektion

Webinaret beskrev Prisys Biotechs NHP translationelle forskningskapaciteter ogradiokemiog molekylære billeddannelsesevner.

I det præsenterede tilfælde blev en radioaktivt mærket testartikel administreret intravenøst ​​til NHP'er. Seriel SPECT-billeddannelse blev derefter brugt til at følge hele kroppens fordeling over tid. Aktivitetsdataene på organniveau blev analyseret for at understøtte en radionukliddosimetriberegning, og NHP-resultaterne blev skaleret til en referencemodel for menneskelig kropsvægt for en Ac-225 aktivitetsprojektion.

Det samme billeddatasæt kan understøtte to relaterede analyser. Den første er en biodistributionsvurdering, som beskriver organassocieret signal og kan omfatte målinger såsom %ID/g. Den anden er en dosimetrianalyse, som bruger aktivitetens tidsforløb til at estimere opholdstid og absorberet dosis. Disse analyser er relaterede, men kan ikke udskiftes. Et biodistributionsresultat er ikke automatisk et valideret absorberet dosis-estimat, og et dosimetriresultat forbliver afhængigt af de antagelser, der er brugt i beregningen.

Et langsgående design undgår også at behandle hvert tidspunkt som en helt separat observation. Gentagen billeddannelse i det samme dyr kan reducere bidraget af variation mellem individer til det observerede tidsforløb. Hvorvidt det reducerer antallet af terminale dyr afhænger af undersøgelsens mål og mængden af ​​ex vivo bekræftelse, der kræves.

Valg af billeddannende surrogat

Radionuklidudvælgelse bør følge det forventede biologiske tidsforløb og kemien af ​​målvektoren. Undersøgelsesholdet skal overveje to separate halveringstider:

1. den fysiske halveringstid af det billeddannende radionuklid; og
2. den biologiske halveringstid af det mærkede molekyle i blod og væv.

Den billeddannende isotopen skal forblive detekterbar længe nok til at fange de relevante distributions- og clearancefaser. For eksempel har gallium-68 en fysisk halveringstid på omkring 68 minutter. Det kan være passende for nogle hurtigt distribuerede molekyler, men det ville normalt ikke fange den senere kinetik af et antistof, der cirkulerer i dage eller uger. Længerelivede radionuklider, såsom zirconium-89 for PET eller iod-125 for SPECT, kan overvejes til langsommere biologiske processer, når mærkningskemien og undersøgelsesdesignet er passende. Fluor-18 kan være passende til forbindelser med hurtigere kinetik.

Den fysiske halveringstid er kun en del af beslutningen. Mærket skal forblive forbundet med vektoren i den periode, der modelleres, og mærkningsproceduren bør ikke væsentligt ændre vektorens fordeling eller biologiske aktivitet. Specifik aktivitet, radiokemisk renhed, formulering, stabilitet og forholdet mellem den billeddannende konstruktion og den terapeutiske konstruktion kræver alle vurdering.

Et surrogatmærke reproducerer ikke automatisk adfærden af ​​en Ac-225-mærket konstruktion. Forskelle i radionuklid, chelator, specifik aktivitet, molekylær integritet eller formulering kan ændre distributionen. Fremskrivningen bør derfor baseres på et dokumenteret sammenlignelighedsrationale snarere end på isotopsubstitution alene.

Hvad studiet kan bidrage med

En billeddannelsesbaseret dosimetriundersøgelse kan give:

• tidsaktivitetsdata på organniveau for målvævet og relevante organer;
• skøn over opholdstid og absorberet dosis pr. enhed administreret aktivitet;
• en sammenligning af målvævseksponering med aktivitet i organer, der kan begrænse behandlingen;
• biodistributionsinformation fra det samme seriel billeddatasæt; og
• information, der kan tages i betragtning sammen med PK, toksikologi, farmakologi og fremstillingsdata, når en FIH-aktivitet evalueres.

Værdien af ​​disse output afhænger af undersøgelsens design og validering. De bør beskrives som estimater eller fremskrivninger, ikke som direkte målinger af den fremtidige patientdosis.

Hvad projektionen ikke kan fastslå alene

Flere kilder til usikkerhed skal forblive synlige i fortolkningen.

For det første afhænger projektionen af ​​antagelsen om, at det billeddannende sporstof rapporterer fordelingen af ​​den terapeutiske konstruktion. En forskel i etiketstabilitet, chelering, formulering eller molekylær integritet kan introducere et misforhold mellem det afbildede materiale og det fremtidige Ac-225-produkt.

For det andet henfalder Ac-225 gennem en kæde af datterradionuklider. Nuklear rekyl under alfa-henfald kan påvirke tilbageholdelse af datterprodukter i chelatoren og kan føre til omfordeling af nogle døtre efter henfald. Billeddannelse af forældrevektoren karakteriserer ikke fuldt ud fordelingen af ​​hver datterisotop. Datteromfordeling og -retention kræver derfor særskilte overvejelser i dosimetrimodellen og i den overordnede sikkerhedsvurdering.

For det tredje kan billeddannelse på organniveau ikke løse mikrometerskalafordelingen af ​​alfapartikelenergi i væv. To regioner inden for det samme organ kan modtage forskellige cellulære doser, selv når deres gennemsnitlige organaktivitet ser ud til at være ens. Mikrodosimetri og cellulær lokalisering kræver metoder ud over rutine PET eller SPECT.

For det fjerde er skalering mellem arter et modelbaseret trin. NHP anatomi og fysiologi kan give nyttig kontekst for nogle programmer, men NHP-til-menneske-forholdet er ikke nøjagtigt. Organmasser, receptorekspression, metabolisme, nyrehåndtering og immunogenicitet kan alle påvirke den kliniske disposition.

Af disse grunde bør en præklinisk dosisfremskrivning behandles som input til FIH-planlægning. Klinisk billeddannelse og farmakokinetiske målinger efter indledende administration er nødvendige for at vurdere, hvor godt den prækliniske projektion beskriver patientens biodistribution og for at forfine efterfølgende aktivitetsbeslutninger.

Hvorfor inkludere NHP'er i dosimetriundersøgelser?

Gnaverundersøgelser er fortsat vigtige for tidlig biodistribution, farmakologi og toksikologisk arbejde. NHP'er kan tilføje information, når udviklingsspørgsmålet afhænger af større dyrs anatomi, vaskulær adgang, organdimensioner, receptorbiologi eller seriel billeddannelse under forhold tættere på den planlagte kliniske procedure.

NHP-billeddannelse kan generere gentagne observationer fra det samme dyr, hvilket er nyttigt, når man estimerer formen af ​​en organtidsaktivitetskurve. Det kan også give helkropskontekst for organer, der er svære at vurdere ud fra plasma-PK alene. Disse fordele gør ikke NHP-data universelt overlegne, og arten bør udvælges i henhold til mål, vektor, terapeutisk mekanisme, forventet kinetik og regulatorisk strategi.

Molekylær billeddannelse og dosimetri undersøgelser ved Prisys Biotech

Prisys Biotech understøtter NHP molekylære billeddannelsesundersøgelser, der kan omfatte radiomærkevalg, mærkning, seriel PET/CT eller SPECT/CT, billedanalyse på organniveau og integration med PK, biomarkør, farmakologi og sikkerhedsvurderinger. Webinaret beskrev radiokemi, isotopmærkning, forberedelse efter mærkning, oprensning og kvalitetskontrolprocedurer.

Den passende arbejdsgang afhænger af testartiklen og udviklingsspørgsmålet. Før en undersøgelse begynder, skal teamet definere den terapeutiske konstruktion, billeddannelsessurrogat, mærkningskemi, forventet kinetisk vindue, organer af interesse, billedkvantificeringsmetode, ex vivo bekræftelsesplan og den model, der anvendes til menneskelig skalering.

For et Ac-225-program er formålet med undersøgelsen at opbygge en sporbar kæde af beviser fra radioaktivt mærket vektordistribution til opholdstid og skøn over absorberet dosis. Den endelige aktivitetsbeslutning skal derefter inkorporere denne information med det bredere ikke-kliniske og kliniske datasæt.

Konklusion

Seriel molekylær billeddannelse i NHP'er kan understøtte udviklingen af ​​en Ac-225 aktivitetsprojektion ved at levere distributionsdata på organniveau over tid. Når det billeddannende sporstof er tilstrækkeligt sammenligneligt med den terapeutiske konstruktion, kan disse data bruges til at estimere opholdstider og informere absorberede dosisberegninger efter skalering til en human referencemodel.

Tilgangen har klare grænser. Den måler ikke direkte den fremtidige patientdosis, karakteriserer fuldstændig datterradionuklid-omfordeling, opløser cellulær alfa-partikeldosis eller eliminerer usikkerheden i skalering mellem arter. Det er mest nyttigt som en del af et integreret program, der inkluderer radiokemi, billedvalidering, PK, biodistribution, dosimetrimodellering, toksikologi, farmakologi og tidlig klinisk billeddannelse.

Kontakt Prisys Biotechnologies