Introduktion til immunotoksicitet
Immunotoksicitet refererer til uønskede virkninger af eksogene stoffer på immunsystemet. Evaluering af de potentielle virkninger af en lægemiddelkandidat på immunfunktionen er en vigtig komponent i ikke-klinisk lægemiddeludvikling, især når konventionelle toksicitetsundersøgelser indikerer ændringer i immun-relaterede parametre.
Immunotoksiske virkninger kan antage forskellige former.Immunsuppressionkan svække den normale immunfunktion og øge modtageligheden for infektioner eller potentielt påvirke tumorovervågningen. Omvendt kan overdreven eller uhensigtsmæssig immunaktivering resultere i overfølsomhed, autoimmune reaktioner eller andre former for negativ immunstimulering.
Når resultater fra konventionelle toksicitetsundersøgelser tyder på en potentiel effekt på immunsystemet, kan yderligere immunotoksicitetsundersøgelser vælges baseret på arten af de observerede ændringer, stoffets farmakologiske egenskaber og den påtænkte anvendelse af dataene. Fordi immunsystemet kan være følsomt over for eksogene stoffer, kan målrettet vurdering være berettiget for forbindelser med potentiale til at påvirke immunfunktionen.
Immunotoksicitetsundersøgelser hos Prisys
Prisys Biotechnologies understøtter præklinisk immunotoksicitetsforskning ved hjælp af en række in vitro og in vivo tilgange. Afhængigt af undersøgelsens mål, arter, sammensætningsegenskaber og observerede resultater, kan vurderingsstrategien omfatte konventionelle toksicitetsevalueringer og yderligere funktionelle eller immunologiske endepunkter.
1. Konventionelle toksicitetsundersøgelser
Konventionelle toksicitetsvurderinger kan omfatte:
- Hæmatologi og klinisk kemi
- Vurdering af bruttopatologi og organvægt
- Histopatologisk undersøgelse
- Vurdering af stress-relaterede ændringer
- Maksimal tolereret dosis (MTD) og dosis-undersøgelser
- Enkelt-toksicitetsundersøgelser
- Gentag-dosis toksicitetsundersøgelser
- Overfølsomhedsundersøgelser
- Hæmolyse vurdering
- Lokale irritationsundersøgelser
- In vivo fototoksicitetsundersøgelser
Disse vurderinger kan give indledende oplysninger om systemisk toksicitet og potentielle ændringer, der påvirker immunsystemet.
2. Yderligere immunotoksicitetsundersøgelser
Hvor yderligere karakterisering af immuneffekter er berettiget, kan yderligere undersøgelser omfatte:
- Testkarakterisering og assay-kvalifikation eller verifikation
- T-celle-afhængig antistofrespons(TDAR)
- Overfølsomhed af forsinket-type(DTH)
- Immunfænotyping
- Naturlig dræber (NK) celleaktivitet
- Værtsresistensundersøgelser
- Makrofager og neutrofil funktion
- Cellulære immunfunktionsanalyser
Udvælgelsen af endepunkter bør skræddersyes til den mistænkte mekanisme og de specifikke immunologiske fund identificeret under undersøgelsen.
3. Unge dyrestudier
For programmer, der kræver vurdering hos unge dyr, kan potentielle endepunkter omfatte:
- Fysisk og seksuel udvikling
- Refleks og funktionsudvikling
- Spontan aktivitet
- Læring og hukommelse
- Vurdering af væksthormon og insulin-lignende vækstfaktor
- Sperm analyse
- Knogletæthed og knoglemassevurdering
4. Inhalationsundersøgelser
For inhalerede lægemiddelkandidater kan immunotoksicitet og lokal tolerabilitet evalueres i forbindelse med respiratoriske vurderinger. Potentielle endepunkter inkluderer
