Inhalation er den primære administrationsvej for luftvejssygdomme såsom astma og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), fordi den afgiver lægemidler direkte til lungen, samtidig med at den systemiske eksponering reduceres. I modsætning til orale eller injicerbare lægemidler er inhalationsterapier primært designet til lokal lungevirkning, så farmakokinetisk vurdering bør fokusere på lungeeksponering frem for kun plasmakoncentrationer. Traditionelle farmakokinetiske undersøgelser, der primært er baseret på systemiske lægemiddelniveauer, kan undervurdere lokal effekt og overse risici for lungetoksicitet. Derfor kræver udvikling af inhaleret lægemiddel en pulmonal-centrisk PK-ramme, der direkte evaluerer lægemiddelaflejring, opholdstid, distribution, absorption og clearance i luftvejene.
Pulmonal levering afhænger af flere formuleringer, fysiologiske og fysisk-kemiske faktorer. Inhalerede lægemidler leveres normalt som aerosoler eller tørre pulvere, der aflejres i luftrøret, bronkiolerne eller alveolerne afhængigt af partikelstørrelse, inhalationsflow og luftvejsanatomi. Partikler med en aerodynamisk diameter under 5 μm er generelt mere egnede til at nå de nedre luftveje og alveoler. Lægemiddelopløselighed, lipofilicitet, aerosoliseringsegenskaber og epitelpermeabilitet påvirker også, hvor effektivt lægemidlet når målceller. Efter aflejring skal inhalerede lægemidler opløses i lungeslimhindevæske, krydse epitelbarrieren og undgå eller gennemgå lokale clearance-mekanismer såsom makrofagfagocytose, mucociliær transport, lymfedrænage og absorption i pulmonale kapillærer. Disse processer bestemmer lokal lægemiddeleksponering og afspejles muligvis ikke nøjagtigt af plasma PK-data.
Fordi plasmakoncentrationer kun repræsenterer den del af inhaleret lægemiddel, der kommer ind i systemisk cirkulation, giver de begrænset information om pulmonal lægemiddeldisposition. Lungevævs- og epitelbeklædningsvæskekoncentrationer kan være meget højere end plasmaniveauer, især kort efter dosering, og lokal lungemetabolisme eller hurtig pulmonal clearance kan yderligere svække forholdet mellem systemisk eksponering og lokal effekt. For at imødegå disse begrænsninger anvendes i stigende grad alternative pulmonale PK-metoder. Lungevævsprøvetagning kan kvantificere regional lægemiddeldistribution og -retention, mens analyse af bronkoalveolær skyllevæske giver information om miljøet i lungeslimhinden og inflammatoriske markører. PET- og SPECT-billeddannelse tillader ikke-invasiv visualisering af lungefordeling, og pulmonal mikrodialyse kan måle ubundne lægemiddelkoncentrationer i lungevæv over tid. Hver metode har begrænsninger, så pulmonal PK-vurdering kræver ofte en kombination af flere tilgange.
Dyremodeller er uundværlige for prækliniske pulmonale PK-undersøgelser, men deres translationelle værdi varierer fra art til art. Gnavere er nyttige til tidlig screening, mekanistisk forskning og formuleringsudvikling, men forskelle i luftvejsstruktur, respirationsfrekvens og aflejringsmønstre begrænser direkte oversættelse til mennesker. Marsvin, hamstere, hunde og kaniner kan understøtte luftvejsreaktivitet, betændelse, lungefunktion eller toksikologiske undersøgelser af inhalation, men de adskiller sig stadig fra mennesker i vigtige anatomiske og fysiologiske træk. Ikke-menneskelige primater, såsom cynomolgus og rhesus macaques, giver den højeste translationelle relevans, fordi deres lungeanatomi, luftvejsforgrening, respiratorisk fysiologi, mucociliær clearance og immunrespons er tættere på mennesker. Selvom NHP-undersøgelser er kostbare og kræver specialiserede etiske og operationelle kontroller, er de særligt værdifulde til komplekse inhalerede formuleringer, langtidsstudier med levering, inhalationstoksikologi, lungevævsretention, lokal effekt og toksicitetsvurdering.
Vellykket klinisk oversættelse af inhalerede lægemidler kræver integration af pulmonale PK-data fra dyremodeller, især NHP'er, med PK/PD-forhold, toksicitetsendepunkter, PBPK-modellering og begrænset klinisk prøveudtagning eller billeddannelse, når det er muligt. Da direkte måling af humane lungelægemiddelkoncentrationer er teknisk og etisk vanskeligt, kan værktøjer såsom PET- eller SPECT-billeddannelse, BALF- eller sputumprøvetagning og fysiologisk baseret modellering hjælpe med at bygge bro mellem prækliniske og kliniske data. Fremtidig udvikling af inhaleret lægemiddel bør etablere standardiserede pulmonale PK-endepunkter, såsom lungevævs AUC, BALF-koncentrationer og lungeopholdstid; forbedre ikke-invasive og kvantitative lungeeksponeringsteknologier; optimere formulering og udvikling af udstyr ved hjælp af relevante store dyremodeller; og forbinder pulmonal eksponering direkte med effekt og toksicitetsresultater. Overordnet set skifter udvikling af inhalationslægemidler fra et systemisk eksponering-baseret paradigme til en pulmonal lokal eksponering-baseret ramme.
