►mRNA-baserede terapier: Nuværende
Siden COVID-19-pandemien begyndte, har mRNA-vacciner med succes erstattet traditionelle vacciner og blevet et revolutionerende nyt lægemiddel. Drevet af den samlede stigning i udgifter til sygesikring og forskning og udvikling er udviklingen af mRNA-baserede vacciner steget kraftigt. Den første mRNA-vaccine, der modtog nødbrugstilladelse (EUA) var Comirnaty udviklet af Pfizer/BioNTech (december 2020) og Spikevax udviklet af Moderna (december 2020). Efterfølgende dukkede mRNA-vacciner, der opnåede lokale nødbrugsrettigheder, op efter hinanden. GEMCOVAC-19 fra Gennova Biopharmaceuticals i Indien blev godkendt til nødbrug i Indien (juni 2022), AWcorna fra Watson Biotechnology i Kina blev godkendt til nødbrug i Indonesien (oktober 2022) og COVID-19 mRNA-vaccine fra Sway Biotechnology blev godkendt til nødbrug i Laos (december 2022). Ikke kun i bekæmpelse af coronavirus-infektion, men også i bekæmpelse af HIV-infektion begyndte forskningen at starte (NIH News 14. marts 2022). Det kliniske fase III-forsøg med at forhindre respiratorisk syncytialvirus (RSV) forårsaget luftvejssygdomme viste også, at vaccinen udviklet af mRNA-teknologi har god sikkerhed og klinisk effekt (Moderna News 17. januar 2023).
Med den voksende interesse fra forskellige interessenter og promoveringen af kliniske forsøg forventes markedet for RNA-baserede terapier og vacciner at fortsætte med at vokse før 2035 under udviklingen af RNA's molekylære biologi og udsigten til banebrydende kandidatlægemidler. På nuværende tidspunkt er mere end 35 virksomheder involveret i mere end 195 mRNA-baserede terapier eller vacciner, der er i forskellige stadier af klinisk udvikling for forskellige sygdomme. Det kan forventes, at nogle RNA-baserede terapier vil fortsætte med at dukke op klinisk og blive kommercialiseret i det næste årti. Efterhånden som investorer ser succesen med RNA-terapi, viser de mere og mere investeringsinteresse i bioteknologiske virksomheder, der er engageret i mRNA-teknologi; i mellemtiden investerer bioteknologiske virksomheder midler i at forbedre mRNA-teknologiplatformen, strømline driften og levere en bredere vifte af tjenester. Den aktive deltagelse af multinationale farmaceutiske virksomheder i udviklingen af mRNA-teknologi og lægemidler er også afgørende. De globale bioteknologivirksomheder inden for dette felt omfatter (region, etableringstidspunkt, ansatte. Sorteret efter virksomhedsstørrelse): BioNTec (Tyskland, 2008, 1.200), Moderna (USA, 2005 ,760), CureVac (Tyskland ,2007 ,700), Sway Biotech (Kina ,50016, 5000, 2016, Kina), ,200), Omega Medical (USA ,2017 ,200), eTheRNA (Belgien ,2013 ,50), Blue Magpie Biotech (Kina ,2019 ,50), Chimeron Bio (USA ,2015 ,10+).
Baseret på mRNA-teknologi har nye terapier nogle fordele, såsom ingeniørkandidater til at levere mRNA-molekyler, der koder for funktionelle proteiner, som kan erstatte defekte proteiner osv. De vigtigste fordele er som følger:
- mRNA-terapier har potentialet til at genoprette genekspression eller ændre genomet uden at trænge ind i cellekernen;
- mRNA-terapier kræver ikke intracellulær transkription, hvilket gør dem mindre tilbøjelige til at fejle og dermed opnå hurtigere gentranslation;
- Ekspressionen af mRNA er forbigående og kontrollerbar, på grund af det faktum, at mRNA i princippet ikke kan replikere, hvilket reducerer risikoen for overekspression eller eventuelle relaterede bivirkninger;
- mRNA-terapier har bedre transfektionsevne end andre nukleinsyrebaserede-terapier (såsom DNA), hvilket giver bedre ekspressionsmuligheder og højere succesrater;
- mRNA-terapier har mulighed for at helbrede sygdomme, der i øjeblikket er uhelbredelige, primært fordi mRNA-terapier bruger cellens egne mekanismer til at producere naturlige og fuldt funktionelle proteiner;
- mRNA-terapier har lægemiddel--lignende egenskaber, som kan forenkle dosisændringer og gentagne justeringer;
- mRNA-terapier er hurtigere fra målgenudvælgelse til kandidatprodukter, så deres udvikling er relativt hurtigere.
På trods af de mange fordele ved mRNA-terapier står den nuværende forskning stadig over for mange udfordringer. Ud over kandidaternes stabilitet og tekniske vanskeligheder relateret til målrettet levering omfatter andre store problemer begrænset ekspertise og talent, mangel på specialiserede infrastrukturkrav, høje krav til kapitalinvesteringer og begrænsninger og uklare og inkonsekvente produktionsstandarder (GMP).
Derudover er det nuværende-markedsdrevne design af mRNA-baserede terapier hovedsageligt gennem intramuskulær injektion, hvilket ser ud til at være usandsynligt at ændre sig væsentligt, i hvert fald ikke i den nærmeste fremtid. Desuden har mRNA-baserede terapier den største markedsandel inden for infektionssygdomme, men mangler absolutte fordele ved cancer eller sjældne sygdomme. Men under alle omstændigheder udvikles flere og flere RNA-baserede terapier inden for forskellige sygdomsområder, hvilket indikerer, at denne teknologi har en meget bred vifte af anvendelser og er et meget aktivt forskningsfelt.
Bioteknologiske fremskridt og molekylære fordele driver forskningen og udviklingen af RNA-baserede terapier i høj grad. Sammenlignet med andre terapeutiske metoder har RNA-baserede terapier ikke kun multifunktionelle leveringsplatforme, men viser også høj effektivitet, høj immunogenicitet og lav toksicitet. Som nævnt ovenfor har RNA--baserede terapier en lav risiko for at forårsage uønskede infektioner relateret til interferonresponser eller insertionsmutationer i infektionssygdomme. For det andet kan in vivo-halveringstiden- af mRNA reguleres ved bioengineering, modifikation eller forbedring af lægemiddelleveringsmetoder for at gøre lægemidler mere stabile. For det tredje har det høj transkriberbarhed og nedbrydes normalt af typiske cellulære aktiviteter, hvorved risikoen for langvarig-tilstedeværelse i kroppen reduceres. For det fjerde, på grund af det høje udbytte af in vitro-transkriptionsreaktioner, har kandidatlægemidler fremstillet ved mRNA-teknologi god omkostningseffektivitet, hastighed og skalerbarhed.
Vaccination er en af de største succeser inden for moderne medicin. For eksempel er forekomsten af infektionssygdomme som mæslinger faldet med vaccinationsprogrammer, og kopper er stort set blevet elimineret efter vaccination. Selvom traditionelle vacciner har opnået stor succes, er disse metoder stadig ikke særlig effektive til hurtigt muterende patogener, såsom influenzavirus, ebolavirus eller zikavirus osv., som stadig er en kæmpe skjult fare for den globale folkesundhed. Når først disse vira bliver epidemiske, vil de bringe enorme katastrofer til verden.
Ulemperne ved traditionelle vacciner kan dog overvindes med mRNA-vacciner baseret på mRNA-teknologi. De kan fremstilles på kortere tid med lavere produktionsomkostninger og bedre anti-infektionseffekter. mRNA-vacciner har forskellige fordele, herunder:
- De kan simulere mange aspekter af naturlig virusinfektion; når en mRNA-sekvens kommer ind i en celle, kan den syntetisere virale antigenproteiner, der endda kan efterligne de subtile detaljer ved viral infektion. Dette kan i høj grad forbedre kroppens immunrespons, herunder B- og T-celle-responser;
- De kan udvikle og producere multivalent mRNA til vacciner mod komplekse vira: Det er muligt at bruge mRNA-teknologi til at producere flere mRNA-fragmenter rettet mod forskellige virale proteiner. Dette kan producere vacciner, der er rettet mod komplekse multimere antigenvirusinfektioner på samme tid;
- De kan hurtigt gå videre fra opdagelse af patogener til udvikling af kliniske forsøg: På grund af de seneste fremskridt inden for bioinformatik er det nu muligt at registrere sekvenser af adskillige virale antigenproteiner. Det bliver også nemmere at identificere målgener. Derfor antages det generelt, at mRNA-vacciner giver nye alternative behandlinger til livstruende sygdomme- eller infektionsforebyggelse.
Antigener eller faktorer relateret til tumorcellevækst kaldes nogle gange neoantigener. Neoantigener kan bruges som mål for humane mRNA-vacciner. Kræftvacciner har til formål at udtrykke disse specifikke antigener i cancerceller og yderligere opnå terapeutiske effekter. De fleste tilgængelige cancervacciner er terapeutiske, fordi de hjælper med at stimulere immuncelleresponser, der eliminerer eller reducerer tumorceller.
Dolgin påpegede i en retrospektiv artikel, at konceptet med at bruge RNA-baserede vacciner til behandling af tumorer først blev foreslået for 20 år siden, og dets gennemførlighed blev offentliggjort. Siden da har mange prækliniske og kliniske undersøgelser brugt mRNA-vacciner til at behandle tumorer.
