Lille interfererende RNA (siRNA) er dukket op som en lovende tilgang til målrettet gendæmpning og terapeutisk udvikling. Effektiv levering er dog stadig en af de største udfordringer inden for siRNA-farmakologi. Nuværende leveringsstrategier, herunder lipidnanopartikler, virale vektorer og molekylære konjugater, har hver især begrænsninger relateret til stabilitet, vævsfordeling, cellulær optagelse, specificitet, toksicitet eller immunogenicitet. Forbedring af leveringen er fortsat afgørende for at opnå tilstrækkelig eksponering på det tilsigtede aktionssted og samtidig opretholde en acceptabel sikkerhedsprofil.
Ikke-menneskelige primater (NHP'er)kan give værdifuld translationel information under den prækliniske udvikling af siRNA-terapi. Deres ligheder med mennesker inden for anatomi, fysiologi, genetik og immunbiologi gør dem nyttige til evaluering af farmakokinetik, farmakodynamik, vævsfordeling og sikkerhed. Afhængigt af sygdomsmodellen og studiedesignet kan NHP-studier også hjælpe med at vurdere målengagement og forholdet mellem vævseksponering og farmakologiske effekter.
Denne artikel gennemgår udvalgte tilgange til forbedring af siRNA-levering i NHP-studier med fokus på nye leveringsteknologier og deres potentielle anvendelser i præklinisk forskning. Den overvejer også værdien og begrænsningerne af NHP-modeller i udviklingen af siRNA-terapi.
Nye leveringstilgange til siRNA-farmakologi i NHP'er
En tilgang, der undersøges, er brugen af exosomer som siRNA-leveringsbærere. Exosomer er ekstracellulære vesikler frigivet af celler, der kan bære nukleinsyrer og andre biomolekyler. Deres evne til at interagere med modtagerceller og deltage i intercellulær transport har ført til interesse for deres potentielle anvendelse som bærere for RNA-terapeutika. Spørgsmål vedrørende belastningseffektivitet, vævsmålretning, fremstillingskonsistens, farmakokinetik og sikkerhed er dog stadig vigtige overvejelser for yderligere udvikling.
En undersøgelse af Wang et al. (2021) undersøgte exosom-medieret siRNA-levering i NHP'er. I undersøgelsen blev exosomer afledt af humane embryonale nyreceller fyldt med siRNA-målrettet hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) og administreret til HBV-inficerede cynomolgus-aber. Efterforskerne vurderede serum-HBsAg- og HBV-DNA-niveauer efter behandling. De rapporterede resultater indikerede reduktioner i disse virale markører efter exosom-medieret siRNA-levering, hvilket understøtter potentialet af exosom--baserede systemer til in vivo-RNA-levering. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at fastslå reproducerbarheden, farmakologiske mekanismer, biodistribution og sikkerhed af denne tilgang.
Ultralyds-medieret mikrobobledestruktion (UMMD) repræsenterer en anden tilgang, der undersøges til lokaliseret levering af nukleinsyreterapi. I denne strategi er terapeutisk last forbundet med ultralyds-responsive mikrobobler. Efter administration kan fokuseret ultralyd inducere mikrobobleafbrydelse og kan lette lokal frigivelse og cellulær optagelse af den tilknyttede last. Den potentielle fordel ved denne tilgang er muligheden for at opnå større rumlig kontrol over levering, selvom dens effektivitet afhænger af faktorer som mikrobobleformulering, lastkarakteristika, ultralydsparametre, vævstilgængelighed og behandlingsbetingelser.
Zhang et al. (2020) rapporterede et NHP-studie, der undersøgte ultralydsassisteret-siRNA-levering rettet mod angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2). Undersøgelsen evaluerede, om ultralydsmedieret-levering kunne reducere ACE2-ekspression i lungevæv. De rapporterede resultater indikerede reduceret ACE2-ekspression efter behandling og gav foreløbige beviser, der understøttede gennemførligheden af -ultralydsassisteret nukleinsyrelevering i lungen. Sådanne tilgange forbliver på et eksperimentelt stadium, og der er behov for yderligere arbejde for at fastslå deres leveringseffektivitet, vævsspecificitet, holdbarhed af gendæmpning og sikkerhed.
NHP-modellers rolle i siRNA-udvikling
Udviklingen af siRNA-terapi kræver evaluering på tværs af flere stadier, fra molekylært design og leveringsoptimering til farmakokinetisk, farmakodynamisk, biodistribution og sikkerhedsvurdering. NHP-studier kan give en vigtig translationel bro mellem gnaverundersøgelser og klinisk udvikling, især når artsforskelle i målbiologi, vævsfordeling eller immunresponser kan påvirke fortolkningen af prækliniske fund.
Samtidig bør NHP-undersøgelser designes omkring specifikke udviklingsspørgsmål i stedet for at blive brugt som en direkte erstatning for tidligere-fasemodeller. Den passende art, sygdomsmodel, administrationsvej, endepunkter og prøveudtagningsstrategi afhænger af virkningsmekanismen, leveringsplatformen, målvævet og den tilsigtede kliniske anvendelse.
Fortsat udvikling af leveringsteknologier sammen med vel-designede NHP-farmakologiske undersøgelser kan hjælpe med at løse nogle af de vigtigste udfordringer i siRNA-udviklingen. Integrering af PK/PD, biodistribution, molekylære biomarkører og andre translationelle endepunkter kan give en mere omfattende vurdering af forholdet mellem siRNA-eksponering, vævslevering, target-engagement og farmakologisk respons.
