Antisense oligonukleotider (ASO'er) er en lovende terapeutisk modalitet, hvis effektivitet og sikkerhed afhænger stærkt af deresabsorption, distribution, metabolisme og udskillelse (ADME)egenskaber. Deres farmakokinetiske adfærd er påvirket af fysisk-kemiske egenskaber såsom ioniseringstilstand, pKa, hydrofobicitet, molekylstørrelse og rygradskemi, såvel som den valgte administrationsvej. Efter dosering formes ASO-fordelingen yderligere af frit lægemiddelkoncentration, vævsperfusion, vævsbinding, lokal pH og cellemembranpermeabilitet.
ASO-kemi har en stor indflydelse på plasmaproteinbinding og vævsfordeling. Første- og anden-generationsphosphorthioat (PS)-modificerede ASO'er er negativt ladede og binder i vid udstrækning til plasmaproteiner, især albumin, som ofte overstiger 85 %. For eksempel viser Mipomersen plasmaproteinbinding på omkring 95 % hos mennesker. I modsætning hertil er phosphorodiamidat morpholino-oligomer (PMO) -modificerede ASO'er uladede og viser meget lavere proteinbinding, såsom 6%-17% for Eteplirsen. Som følge heraf udviser PS-ASO'er generelt mere vedvarende vævseksponering og langsommere urinudskillelse, mens PMO'er fjernes hurtigere.
Systemisk levering af ASO'er er fortsat udfordrende, især ad den orale vej, fordi deres store molekylære størrelse og hydrofilicitet begrænser gastrointestinal absorption og membranpermeabilitet. Intravenøs og subkutan administration er derfor mere almindeligt anvendt for at opnå pålidelig systemisk eksponering. IV-dosering muliggør hurtig distribution til stærkt vaskulariserede organer såsom lever, nyrer og milt, mens distribution til muskler, hjerte og lunger kan være langsommere. SC-administration kan give fuldstændig eller næsten -fuldstændig biotilgængelighed i nogle prækliniske modeller med forsinkede maksimale koncentrationer på grund af gradvis absorption fra injektionsstedet.
Fordi ASO'er ikke let krydser cellemembraner ved passiv diffusion, trænger de hovedsageligt ind i celler gennem fagocytose eller receptor-medieret endocytose. Efter binding til celleoverfladeproteiner internaliseres ASO'er gennem receptorer såsom EGFR'er, GPCR'er og scavenger-receptorer. Stabilin-1 og stabilin-2 bidrager til hepatisk optagelse af PS-ASO'er, mens scavenger-receptor A1 er involveret i PMO-optagelse i muskler. Når først de er inde i cellen, skal ASO'er flygte fra endosomer for at nå RNA-mål i cytoplasmaet eller kernen. Endosomale trafikproteiner såsom Rab5C, EEA1, Rab7A og lysosomale lipider er involveret i denne proces, selvom de intracellulære transportmekanismer af PMO'er er mindre velkendte end PS-ASO'er.
For at forbedre ASO-leveringen udvikler forskere strategier såsom konjugation til målrettede ligander, fedtsyrer, peptider og celle-penetrerende peptider. GalNAc-konjugerede ASO'er har forbedret levermålretning gennem hepatocytoptagelse via asialoglycoprotein-receptoren, mens CPP'er kan øge PMO-optagelsen, især i muskelvæv. Lokal administration tilbyder også målrettet levering til steder, der er vanskelige at nå systemisk, herunder intravitreal injektion for øjensygdomme og intrathekal injektion for sygdomme i centralnervesystemet, som demonstreret af Nusinersen. Samlet set er ASO-absorption og -fordeling styret af kemi, administrationsvej, vævstilgængelighed og intracellulær handel, hvilket gør farmakokinetisk forståelse afgørende for at udvikle sikrere og mere effektive ASO-terapier.
