Billedbehandling-Baseret PK/PD hos ikke-menneskelige primater

Farmakokinetiske (PK) og farmakodynamiske (PD) undersøgelser beskriver, hvordan en undersøgelsesterapi opfører sig in vivo, og hvordan eksponering relaterer sig til biologisk aktivitet. I konventionel præklinisk udvikling er PK karakteriseret ved serielle målinger af lægemiddelkoncentrationer i plasma eller andre biologiske matricer, som giver parametre som maksimal koncentration, eksponering over tid, clearance og -halveringstid.

Systemisk eksponering fortæller os imidlertid ikke, hvor et lægemiddel når ind i kroppen, hvor længe det forbliver i et målvæv, eller om der opnås tilstrækkelig eksponering på stedet for farmakologisk virkning.

Gabet har betydning for terapier rettet mod anatomisk begrænsede eller biologisk komplekse væv, herunder centralnervesystemet (CNS), tumorer, lymfoide organer og betændt væv. En forbindelse kan udvise tilstrækkelig plasmaeksponering, mens den trænger dårligt ind i det tilsigtede målvæv; beskedne systemiske koncentrationer kan også eksistere side om side med vedvarende vævsretention eller målengagement.

Imaging-baserede PK/PD-tilgange, isærmolekylær billeddannelse med PET, tilbyde en anden måde at løse disse spørgsmål på. Med passende designet radiomærkede sporstoffer eller radiomærkede lægemiddelkandidater kan forskere følge den rumlige fordeling og tidsmæssige adfærd af en forbindelse in vivo. Kombineret med kinetisk modellering kan mål-specifik billeddannelse også kaste lys over vævseksponering, receptorbinding og farmakodynamisk respons.

Hos ikke-menneskelige primater (NHP'er) er billeddannelses-baserede tilgange særligt nyttige, fordi en enkelt undersøgelse kan integrere systemisk PK, vævsfordeling, billeddannende biomarkører og funktionelle endepunkter i en fysiologisk relevant stor-dyremodel.

Traditionel plasma PK besvarer et specifikt spørgsmål: hvordan ændres lægemiddelkoncentrationen i det systemiske kredsløb over tid?

Typiske parametre omfatter Cmax, Tmax, AUC, clearance og terminal-halveringstid. Disse målinger er fortsat nødvendige for dosiskarakterisering og eksponerings-responsanalyse.

Begrænsningen er, at plasmakoncentration er et indirekte mål for eksponering på de fleste vævssteder.

En CNS-styret terapi kan for eksempel producere en målbar plasmakoncentration, mens den passerer blod-hjernebarrieren dårligt. Et antistof eller et andet biologisk stof kan vise langvarig systemisk eksponering, mens det fordeler sig ujævnt på tværs af organer og målvæv.

Dette peger på en reel forskel mellemsystemisk eksponeringogwebsted-af-handlingseksponering.

Billeddannelses-baseret PK adresserer en del af denne rumlige dimension ved at generere serielle målinger af radiosporingsfordeling inden for anatomisk definerede områder. PET kan for eksempel kvantificere radioaktivitet inden for et område af interesse over tid og, afhængigt af sporstoffet og det eksperimentelle design, adskille specifikt mål-associeret optagelse fra uspecifik distribution.

Den resulterende information er ikke blot endnu en måling af plasma PK. Det er en dimension på vævs-niveau, som kan aflæses sammen med konventionelle plasma- og vævsanalyser.

En nyttig måde at tænke over dette på er:

Plasma PK → systemisk eksponering

Billeddannelse PK → rumlig fordeling og vævskinetik

Målrettet billeddannelse → mål-associeret binding eller engagement

Billeddiagnostisk PD → biologisk respons eller funktionel ændring

Disse målinger er komplementære snarere end udskiftelige.

Billeddannelses-baseret PK refererer til brugen af ​​in vivo billeddannelse til at karakterisere den rumlige og tidsmæssige adfærd af en mærket forbindelse, sporstof eller biologisk relevant probe.

PET er velegnet til denne anvendelse, fordi radiotracere kan påvises i meget lave koncentrationer og måles gentagne gange over tid. Afhængigt af undersøgelsesdesignet kan PET-data give sigbiodistribution af hele-kroppen, vævs-specifik optagelse, tids-aktivitetskurver og kinetiske parametre.

Molekylær billeddannelsesplatformmaterialer i translationel forskningsgruppes farmakokinetik, biodistribution, målengagement og farmakodynamik som indbyrdes forbundne anvendelser af præklinisk billeddannelse. De understreger også den kvantitative, dynamiske karakter af PET-billeddannelse og dens kontinuitet medklinisk billeddannelsenærmer sig.

Et typisk billedbehandlings-PK-workflow kan omfatte:

• Radioaktiv mærkning eller udvikling af sporstoffer
• Administration af den mærkede forbindelse
• Dynamisk eller seriel PET-opsamling
• Anatomisk lokalisering ved brug af PET/CT eller PET/MRI
• Definition af væv og organregioner af interesse
• Generering af tids-aktivitetskurver
• Kinetisk modellering og kvantitativ analyse
• Integration med plasma PK og, hvor det er relevant, ex vivo vævsmålinger

Valget mellem statisk og dynamisk billeddannelse afhænger af det videnskabelige spørgsmål. Statiske scanninger kan karakterisere vævsfordeling på udvalgte tidspunkter, hvorimod dynamisk billeddannelse kan vise hastigheden af ​​vævsoptagelse, retention og clearance.

Til kvantitative applikationer kan der være behov for yderligere information såsom arterielle eller venøse inputfunktioner, metabolitanalyse, sporstofstabilitet og passende kompartmentel eller grafisk modellering.

Plasma PK og billeddannelse PK forstås bedst som to forskellige, overlappende målinger.

Denne sondring har betydning, når man fortolker billeddata.

Et PET-signal bør ikke automatisk aflæses som koncentrationen af ​​intakt moderlægemiddel i et væv. Radioaktivt mærkemetabolisme, uspecifik binding, blod-poolaktivitet, sporstofstabilitet og delvise-volumeneffekter kan alle påvirke det målte signal, så passende validering er afgørende.

I veludformede undersøgelser er billeddata integreret med plasma PK, radiometabolitanalyse, ex vivo vævsmålinger og farmakologiske assays i stedet for at blive fortolket isoleret.

Billeddiagnostik kan også bidrage til farmakodynamisk vurdering.

Traditionelle PD-målinger omfatter cirkulerende biomarkører, cytokiner, enzymaktivitet, receptorbelægningsassays, histopatologi og funktionelle adfærdsmæssige endepunkter. De giver bevis for biologisk aktivitet, men viser muligvis ikke altid, hvor responsen forekommer.

Billeddannelsesfarmakodynamik eller billeddannelses-baseret PD bruger molekylære eller fysiologiske billeddannende biomarkører til at karakterisere ændringer forbundet med lægemiddelvirkning in vivo.

Afhængigt af den terapeutiske mekanisme kan billeddiagnostik PD omfatte:

• receptorbesættelse eller målengagement;
• ændringer i molekylær pathway-aktivitet;
• ændringer i vævsperfusion eller metabolisme;
• ændringer i inflammatorisk aktivitet;
• sygdoms-associerede strukturelle eller funktionelle ændringer;
• longitudinelle ændringer i læsionen eller organkarakteristika.

Dette giver en translationel sekvens, der forbinder eksponering med farmakologisk effekt:

Dosis → Plasmaeksponering → Vævsfordeling → Målengagement → Biologisk respons

Observation af flere stadier af denne sekvens i det samme dyr er især nyttig i NHP-undersøgelser.

PET er mest nyttigt, når undersøgelsesmolekylet eller en farmakologisk relevant ligand kan radiomærkes uden væsentligt at ændre dets biologiske adfærd.

Almindelige radionuklider omfatter¹⁸F, ¹¹C, ⁶⁴Cu, og⁸⁹Zr, med isotopvalg afhængigt af molekylstørrelse, biologisk halveringstid-, billedvindue og mærkningskemi. De molekylære billeddannelsesreferencematerialer beskriver brugen af ​​forskellige PET-radionuklider til små molekyler, peptider, proteiner, antistoffer og celler.

For kortvarige-små-molekylesporstoffer kan dynamisk PET udføres over minutter til flere timer. For større biologiske lægemidler såsom antistoffer, længere-levende radionuklider som f.eks⁸⁹Zr understøtter muligvis billeddannelse over flere dage.

Denne fleksibilitet har betydning for NHP-lægemiddeludvikling, fordi forskellige terapeutiske modaliteter har væsentligt forskellige distributions- og clearance-profiler.

Target-specifik PET tilbyder information ud over passiv biodistribution. Hvis sporstoffet binder selektivt til en receptor, transportør, enzym eller et andet molekylært mål, kan vævsoptagelse relateres til måloverflod eller binding.

Kvantitative kinetiske tilgange kan forbedre fortolkningen yderligere.

Et repræsentativt NHP-eksempel er en kvantitativ PET-undersøgelse af CD4-puljen i rhesus-makaker. Efterforskerne brugte^{89 Zr}-mærkede anti-CD4-prober og udførte statisk billeddannelse i 18 dyr, mens en undergruppe gennemgik dynamisk PET med arteriel prøvetagning, metabolitevaluering og kinetisk modellering. Undersøgelsen viste specifik optagelse i lymfeknuder og milt og brugte kvantitativ kinetisk analyse til at estimere CD4-receptorbindingspotentialet.

Eksemplet illustrerer et nøgleprincip: billeddannelse kan bevæge sig ud over visuel biodistribution i retning af kvantitativ vurdering af vævs-specifikke biologiske interaktioner.

MR og PET leverer forskellige typer information.

PET bruges til molekylær og funktionel information, hvorimod MRI giver høj-anatomisk karakterisering og vævskarakterisering. Kombination af de to modaliteter kan forbedre rumlig fortolkning af molekylære billeddannelsesfund.

I NHP-forskning kan MR understøtte:

• anatomisk lokalisering af PET-fund;
• volumetriske og strukturelle målinger;
• vævskarakterisering;
• perfusions- og diffusionsmålinger;
• longitudinel vurdering af sygdomsprogression;
• billed-guidet levering og bekræftelse af lokal distribution.

Prisys' kliniske billeddannelsesplatform omfatter MRI, CT, PET-CT og DSA, med MRI-applikationer, herunder hjerneperfusion, diffusionsrelateret-billeddannelse og andre avancerede tilgange efter-behandling.

For CNS-lægemiddelleveringsundersøgelser spiller MR en anden rolle end konventionel billeddannende PK. Under MRI-guidede leveringsprocedurer kan et kontrastmiddel f.eks. tjene som en surrogatmarkør til at visualisere fordelingen af ​​en infunderet terapeutisk formulering. Dette viser den rumlige dækning af infusionen i stedet for direkte at måle koncentrationen af ​​selve det terapeutiske molekyle.

Denne sondring har betydning, når man designer og fortolker billeddannelses-baserede undersøgelser.

Ikke-menneskelige primater er en nyttig mellemmodel til billeddannelses-baseret translationel farmakologi, fordi de tillader systemisk PK, molekylær billeddannelse, anatomisk billeddannelse og funktionelle endepunkter at blive evalueret i et stort-dyresystem.

Dette betyder mest for CNS-terapier, biologiske lægemidler og andre modaliteter, hvor anatomisk skala, vaskulær organisation, vævstilgængelighed og molekylær målfordeling kan påvirke klinisk translation.

Kombinationen af ​​NHP-modeller med billeddannelse understøtter også longitudinelle vurderinger. I stedet for udelukkende at stole på terminalvævsindsamling, kan forskere erhverve seriel billeddata fra de samme dyr på foruddefinerede stadier af lægemiddeleksponering eller sygdomsprogression.

Dette langsgående design kan reducere afhængigheden af- tværsnitssammenligninger og give et mere direkte overblik over ændringer over tid.

NHP-billeddannelse bør dog ikke behandles som en erstatning for konventionel PK eller vævsanalyse. De mest informative undersøgelsesdesign integrerer billeddannelse med plasma PK, vævsprøvetagning, hvor det er relevant, biomarkøranalyse og farmakologiske endepunkter.

Billeddiagnostisk-baseret PK/PD kan bidrage til flere stadier af translationel lægemiddeludvikling.

Under leadoptimering kan billeddannelse hjælpe med at sammenligne kandidatmolekyler i henhold til vævsfordeling eller mållokalisering.

Under prækliniske bevis-af-konceptundersøgelser kan molekylær billeddannelse vise, at et biologisk mål er til stede, tilgængeligt og moduleret af behandling.

For CNS-programmer kan billeddiagnostik hjælpe med at evaluere, om systemisk administration resulterer i målbar eksponering i relevante hjerneregioner. For målrettede biologiske lægemidler kan immuno-PET hjælpe med at karakterisere vævsfordeling og målrettet-associeret optagelse.

For celle- og genterapiprogrammer kan billeddannelse understøtte sporings- eller distributionsundersøgelser, når en passende mærkningsstrategi er tilgængelig.

Den molekylære billeddannelsesramme placerer biodistribution, farmakokinetik, målengagement, farmakodynamik, effektivitet og sikkerhed inden for den prækliniske billeddannelses-workflow, med tilsvarende applikationer, der strækker sig ind i klinisk udvikling, såsom dosisvalg, bevis for mekanisme, patientvalg og responsmonitorering.

Værdien af ​​billeddannelse er ikke, at den erstatter eksisterende PK/PD-målinger, men at den forbinder målinger, som ellers er svære at relatere rumligt.

Adskillige metodiske faktorer bør overvejes, før man fortolker billeddannelses-afledte eksponerings- eller PD-data.

For det første bør den radioaktivt mærkede forbindelse bevare den farmakologiske adfærd, der er tilstrækkelig lig den umærkede moderforbindelse. Radioaktiv mærkning bør ikke væsentligt ændre affinitet, molekylær stabilitet eller distribution.

For det andet skal sporstofmetabolismen karakteriseres. Et PET-signal kan afspejle moderforbindelsen, radioaktivt mærkede metabolitter, uspecifik retention eller en kombination af disse komponenter.

For det tredje bør kvantitativ analyse matches til det biologiske spørgsmål. SUV kan give et praktisk semi-kvantitativt mål, men mere streng kinetisk modellering kan være påkrævet, når målet er at estimere receptorbinding eller skelne specifik fra uspecifik optagelse.

For det fjerde bør billeddannelse ideelt set fortolkes sammen med konventionelle PK og farmakologiske data. Plasmakoncentration, radiotracerstabilitet, ex vivo vævsanalyse, receptorassays og funktionelle biomarkører kan give væsentlig validering.

Endelig er anatomisk sam-registrering især vigtig i små eller heterogene strukturer. PET-fund uden nøjagtig anatomisk lokalisering kan være vanskelige at fortolke, især i CNS-undersøgelser.

Hos Prisys er molekylær billeddannelse inkorporeret i bredere NHP translationel forskning i stedet for at blive behandlet som et isoleret billeddannelsesendepunkt. Translational Research Center kombinerer NHP-sygdomsmodeller med kliniske-ækvivalente billeddannelsesmodaliteter, PK/PD-evaluering, biomarkøranalyse, patologi og andre farmakologiske endepunkter.

Billeddannelsesinfrastrukturen omfatter PET-CT sammen med MRI, CT og DSA, hvilket gør det muligt at evaluere molekylære, anatomiske og fysiologiske fund inden for den samme translationelle forskningsramme.

Afhængigt af studiemålet kan et integreret design kombinere:

Plasma PK + PET biodistribution + mål-specifik billeddannelse + MRI/CT anatomisk vurdering + farmakodynamiske biomarkører

Denne integration betyder mest, når det centrale udviklingsspørgsmål ikke blot er, om et lægemiddel kommer ind i kredsløbet, men om det når det tilsigtede væv, interagerer med det relevante biologiske mål og producerer en målelig farmakologisk respons.

Den stigende brug afmolekylær billeddannelse i NHP-forskningsporer et skift mod rumligt løst, longitudinel farmakologi.

Konventionel PK er fortsat afgørende for at definere systemisk eksponering. Billedbehandling tilføjer en anden dimension, der viser, hvor det sporstof- eller lægemiddelassocierede-signal er placeret, og hvordan det ændrer sig over tid. Target-specifik molekylær billeddannelse kan forbinde vævsfordeling med receptortilgængelighed eller målengagement, mens funktionel billeddannelse giver yderligere bevis på farmakodynamisk effekt.

Retningen er ikke billeddannelse, der erstatter konventionel PK/PD, men en mere integreret ramme, hvor systemisk eksponering, vævsfordeling, molekylært målengagement og funktionel respons aflæses sammen.

For translationel lægemiddeludvikling er denne tilgang vigtigst for terapier, hvor forholdet mellem plasmaeksponering og eksponeringssted for--handling er svært at fastslå med konventionel prøvetagning alene.

Billeddiagnostisk-baseret PK/PD giver en rumlig og langsgående dimension, der komplementerer konventionelle farmakokinetiske og farmakodynamiske målinger.

PET kan karakterisere hel-kropsbiofordeling og vævskinetik, mens mål-specifikke sporstoffer kan kaste lys over molekylær binding eller målengagement. MR og andre anatomiske billeddannelsesmodaliteter leverer den strukturelle kontekst, der er nødvendig for at fortolke disse molekylære signaler.

I NHP-studier giver integration af billeddannelse med plasma-PK, biomarkører, vævsanalyse og funktionelle endepunkter en mere fuldstændig karakterisering af eksponering-mål-respons-forholdet.

Det centrale princip er ikke, at billeddannelse erstatter blod-baseret PK. Snarere,plasma PK beskriver systemisk eksponering, mens billeddiagnostik kan hjælpe med at bestemme, hvordan denne eksponering omsættes til vævsfordeling og -stedspecifik farmakologi. Denne sondring er i stigende grad relevant for CNS-terapier, biologiske lægemidler, målrettede terapeutiske midler og andre modaliteter, hvor vævseksponering ikke kan udledes pålideligt ud fra cirkulerende koncentrationer alene.

Kontakt Prisys Biotech

Anbefalet læsning

Molekylær billeddannelse i NHP-modeller til translationel lægemiddeludvikling - Nyheder - Prisys

Kvantitativ PET-målengagement i NHP'er for CNS-lægemidler

PET-biodistributionsbilleddannelse i ikke-menneskelige primater

Molecular Imaging Biomarkers: Advancing Translational Research and Drug Development

Hvorfor NHP Molecular Imaging er kritisk for translationelle PET-studier

Hvad er molekylær billeddannelse, og hvorfor er det vigtigt i lægemiddeludvikling?

NHP Radionuclid Biodistribution Studies: Molecular Imaging For Translational Drug Development