Ved lægemiddelopdagelse har in vitro-resultater reel vægt i kandidatudvælgelsen. Biokemisk styrke, cellulær aktivitet, selektivitet og metabolisk stabilitet beskriver, hvordan et molekyle opfører sig i et defineret assaysystem. Hvad de ikke beskriver er, om det molekyle vil nå tilstrækkelig eksponering eller producere farmakologisk aktivitet in vivo.
Ekstrapolering af in vitro-data til in vivo-eksponering
Denne skelnen betyder mere, efterhånden som programmer bevæger sig forbi konventionelle små molekyler til antistoffer, antistof-lægemiddelkonjugater (ADC'er), peptider og oligonukleotidterapi.
In vitro-assays karakteriserer én biologisk eller fysisk-kemisk proces ad gangen under kontrollerede forhold. In vivo lægemiddeldisposition afspejler den kombinerede effekt af absorption, distribution, metabolisme, udskillelse, vævseksponering, målengagement og farmakodynamik. Hvor meget hver af disse bidrager med varierer væsentligt mellem lægemiddelmodaliteter.
Modalitet-Specifik disposition
Levermikrosomal stabilitet er en svag proxy for systemisk clearance i sig selv. Renal og biliær elimination, transportøraktivitet, intestinal metabolisme, plasmaproteinbinding, vævsfordeling og oral absorption former alle den observerede PK-profil. Hepatocytstabilitet tilføjer et andet datasæt, men ekstrahepatiske clearancemekanismer forbliver uden for begge assays.
Antistofterapi sidder i en anden ramme. Deres disposition er generelt ikke bestemt af CYP-medieret metabolisme; systemisk eksponering og farmakologisk aktivitet er i stedet påvirket af FcRn-genanvendelse, mål-medieret clearance, vævsfordeling, målekspression og molekylære egenskaber. En lang plasmahalveringstid- er kompatibel med dårlig måldækning på virkningsstedet.
ADC'er stabler flere variable oven på hinanden. Efter dosering bevæger antistofeksponering, konjugatstabilitet, linkerspaltning, lægemiddel-til-antistofforhold (DAR), nyttelastfrigivelse og metabolitdannelse sig på samme tid. Totalt antistof er ét tal i et sæt, der også inkludererden intakte ADCog dens farmakologisk relevante arter, og den kan ikke stå for de andre.
Peptider og oligonukleotider løber ind i versioner af det samme problem. Peptidhalveringstid- afhænger af enzymatisk nedbrydning, renal clearance, proteinbinding og molekylært design, og en længere plasmahalveringstid-køber ikke en proportional forlængelse af farmakodynamisk aktivitet. For oligonukleotider sporer plasmakoncentration ofte farmakologisk aktivitet mindre tæt end vævsfordeling, intracellulær eksponering og vedvarende modulering af det tilsigtede RNA- eller proteinmål.
Integrering af PK med PD-endepunkter
Konsekvensen for studiedesign er ligetil:PK data bør læses sammen med to ting, hvor lægemidlet virker og hvilke molekylære arter der er farmakologisk relevante.
Prækliniske programmer læser derforPK sammen med PD-endepunkter, vævseksponering, biomarkører, målengagement og funktionelle resultater. Hvor et program har brug for dem, tilføjer longitudinelle billeddannelser og kvantitative adfærdsvurderinger udlæsninger af sygdomsprogression, vævsrespons, lægemiddeldistribution eller funktionelle ændringer. Prisys non-translationelle forskningsplatform for ikke-human primate (NHP) kombinererNHP sygdomsmodellermed farmakologi, PK/PD-evaluering, billeddannelse og andre undersøgelses-endepunkter, tilpasset målene for hvert præklinisk program.
Integrerede undersøgelser stiller et sværere spørgsmål, end om en kandidat frembringer en observerbar effekt i en dyremodel. De tester, hvordan eksponering,målengagement, farmakodynamik, effekt og sikkerhedrelaterer til hinanden, og de overflader translationelle usikkerheder før klinisk udvikling.
In vitro-data er fortsat grundlaget for lægemiddelopdagelse. Hvad præklinisk forskning skal fastslå, er sammenhængen mellem disse resultater og in vivo eksponering og farmakologiske virkninger.
